LAS MATEMÁTICAS DEL CÁNCER
COMO POTENCIAR EL SISTEMA INMUNE PARA COMBATIR EL CÁNCER
UN EQUIPO DE CIENTÍFICOS coordinados por el investigador español Antonio Brú, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), acaba de demostrar en un experimento hecho en colaboración con investigadores del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, que basta administrar durante unos meses un potenciador del sistema inmunológico que induzca en el cuerpo la generación de neutrófilos para impedir el crecimiento de tumores cancerígenos.
El equipo de Antonio Brú afirma haber descubierto que todos los tumores cancerígenos crecen siempre de la misma manera, con independencia del órgano en el que lo hagan, siguiendo un mecanismo común previsible y que todos los cánceres se vencen potenciando el sistema inmune del paciente.
"Si hemos tardado cuatro años en publicar nuestra tesis es porque hubo mucha resistencia, lo que afirmamos es en cierto modo difícil de aceptar para muchos pues partimos de conocimientos propios de la Física. Cuesta creer que desde el conocimiento de ecuaciones que explican el comportamiento de sólidos se haya podido llegar a explicar el crecimiento tumoral y se haya llegado a consecuencias clínicas y biológicas tan claras".
El crecimiento tumoral no es aleatorio ni caprichoso sino que está sometido a un proceso que puede formularse matemáticamente ya que los tumores pueden considerarse fractales, con un crecimiento semejante al de ciertos cristales. Es esta sorprendente relación entre la geometría fractal y el cáncer el inicio del descubrimiento de Brú y de lo que puede anticiparse como una nueva etapa en el tratamiento del cáncer.
– ¿Cómo se le ocurrió abordar el estudio del cáncer desde la perspectiva de la Física?
– En 1993 yo me dedicaba a estudiar los frentes de hidratación en formaciones arcillosas. Trabajaba en el proyecto español de almacenamiento de residuos radiactivos de alta actividad cuya idea era rodear los contenedores con una capa de arcilla a fin de evitar que el agua del macizo geológico donde fueran a ser enterrados pudiera llegar hasta el interior a través de alguna fisura y contaminarla. Yo estudiaba el comportamiento de las arcillas desde la geometría fractal y el análisis de escalas que es uno de los campos de la Física Estadística que ha experimentado mayor desarrollo en los últimos 15 años. Bueno, pues resulta que en aquellos procesos en los que el contorno de crecimiento es rugoso pueden aplicarse una serie de fórmulas para conocer la dinámica y los mecanismos fundamentales de su avance o crecimiento. Y yo estaba aplicando esos conocimientos a las arcillas cuando en 1993 mi abuela falleció a consecuencia de un cáncer. Fue entonces cuando me planteé conocer cómo tenía lugar el crecimiento de un tumor y me encontré con que no se sabía prácticamente nada. Y sería esa falta de conocimientos lo que me decidió a iniciar de manera privada, junto a mi hermana Isabel – en aquel entonces médico del Hospital Nuestra Señora del Prado de Talavera y actualmente del Centro de Salud de la Seguridad Social La Estación de Talavera de la Reina, y la doctora Isabel Fernaud del Instituto Ramón y Cajal del CSIC – la investigación del mecanismo de crecimiento tumoral.
A finales de 1998 publicamos los primeros resultados obtenidos sobre una línea celular de tumor cerebral en ratas – concretamente de la línea celular tumoral C6 de astrocitoma de rata – en la Physical Review Letters. Luego, en Enero de l999, The Lancet publicó nuestro trabajo. Y me enorgullece decir que fue la primera vez que apareció en esa revista un artículo sobre cáncer elaborado desde la óptica de la Física, porque implicaba el reconocimiento de que habíamos abierto una nueva línea de trabajo a nivel mundial en el estudio del crecimiento de tumores. Bueno, pues lo que nosotros planteamos entonces y hemos confirmado posteriormente, es que la naturaleza fractal de los contornos de los tumores permite usar el análisis matemático para determinar la dinámica de crecimiento de un tumor; permitiendo, a su vez, la caracterización de los principales mecanismos físicos responsables de su crecimiento.
Luego, tras los primeros resultados, decidimos intentar hacer una clasificación dinámica de los distintos tipos de cáncer pensando que cada uno tenía su particular forma de crecimiento y empezamos a probar con distintas líneas de células tumorales. Descubrimos que siempre existía el mismo tipo de crecimiento, un mecanismo único que realmente gobernaba todo el proceso desde el punto de vista dinámico con unas características morfológicas que se verificaban en todos los casos: un mecanismo de estructura de bordes por el que las células nuevas que nacían en el borde del tumor, que era donde se concentraba la mayor parte de la actividad del mismo, iban a ocupar las concavidades del borde del tumor. En otras palabras, comprobamos que las células tumorales buscaban siempre estar lo más rodeadas posibles de otras células tumorales. Y ese mecanismo – que la ecuación matemática decía que era el más importante – lo comprobamos in vitro en todas las líneas.
Lo que descubrimos in vitro es que la dinámica de crecimiento en todos los tumores es igual, es decir, que existe un mecanismo dominante que es el mismo para todos los tipos de líneas celulares. Dicha dinámica posee tres características que desde el punto de vista matemático son en cierto modo equivalentes:
– Que la mayoría de la actividad celular de los tumores se concentra en la banda externa de los mismos.
– Que se produce difusión superficial en el borde del tumor, es decir, que las nuevas células provenientes de la división de una de las células del borde del tumor se mueven por él hasta que encuentran una posición cóncava en la que están rodeadas por un número mayor de células que en la posición en que se generaron.
– Que el crecimiento de la colonia cancerosa es constante en el tiempo, excepto en una primera fase (cuando hay pocas células) en que el crecimiento, lógicamente, es exponencial.
Que la proliferación estuviera restringida al borde de la colonia de células tumorales significaba además que las células del interior de la colonia no proliferan al mismo ritmo que las de fuera, es decir, que existe un mecanismo de inhibición celular de las células cancerígenas, parecido al de las células sanas, la inhibición por contacto.
El siguiente paso fue confirmar que este tipo de mecanismos también gobierna el crecimiento del tumor in vivo. Hicimos muchas investigaciones sobre quince tipos distintos de tumores de los cuales obtuvimos distintas secciones histológicas constatando que la mayor parte de la proliferación estaba siempre restringida al borde del tumor. También in vivo se verificarían las características fundamentales de la dinámica de crecimiento in vitro, es decir, que el mecanismo era el mismo que el que habíamos observado in vitro. Además los parámetros morfológicos que medimos en las colonias se reproducían también en el crecimiento in vivo. Habíamos descubierto, pues, que hay una universalidad dinámica en la proliferación celular, y también en la proliferación tumoral.
– En tal caso, la teoría del crecimiento exponencial de las células tumorales, base de los actuales tratamientos contra el cáncer, queda en entredicho.
– Uno de los conceptos que desde el punto de vista matemático y físico no conseguía entender era por qué si se reconocía que dentro de un tumor cualquier célula es capaz de proliferar, los tiempos de duplicación celular eran tan diferentes de los de duplicación tumoral. Los tiempos de duplicación celular son de 48, 72, ... horas, mientras que los de duplicación tumoral superan en algunos casos los cien días. Eso no tenía lógica. Lo que en realidad ocurre es que no crece todo el tumor, sino que fundamentalmente lo hace sólo su borde. Dicho de otra manera: el crecimiento de un tumor de 2 centímetros cúbicos – que se compone del orden de unas 109 células – no responde a lo que se espera de los cálculos convencionalmente aceptados. Según la cinética celular para alcanzar ese volumen tumoral a partir de una célula inicial son necesarias sólo 32 duplicaciones, pero la cinética real tumoral, la demostrada en nuestros experimentos a partir de una célula inicial, indica que las células del borde acumulan más de 800 duplicaciones. Esto explica, por ejemplo, que tumores de dos centímetros cúbicos sean tan malignos. Porque tras 32 duplicaciones no es lógico que las células acumulen tantas aberraciones cromosómicas pero en cambio, tras ochocientas duplicaciones sí es posible. Esto explica además otra infinidad de hechos. Por ejemplo, que una metástasis sea mucho más maligna que el tumor original; las metástasis siempre vienen generadas por células del borde que migran a otro punto y la célula del borde siempre es mucho más maligna y está mucho más degenerada que la célula del tumor primario.
– Resulta paradójico que las nuevas células tumorales busquen refugio en las concavidades del borde del tumor donde la competencia por los nutrientes es mucho mayor que en cualquier saliente del mismo.
– Algo fundamental de nuestra teoría es que demuestra que la auténtica competencia celular no se debe a los nutrientes – como se suponía hasta ahora y en lo que se basan las terapias anti-angiogénicas; sino al espacio. La universalidad de la dinámica del crecimiento tumoral se caracteriza porque la proliferación celular tiene lugar casi exclusivamente en la frontera del tumor. Las células recién nacidas se difunden a lo largo de la interfase del tumor con el tejido del órgano que lo aloja antes de establecerse en una posición fija. Esta difusión busca situar las nuevas células en las concavidades. Es cierto que sería en las convexidades de la interfase del tumor donde las células podrían lograr un mejor suministro de nutrientes y de oxígeno. Además allí el pH es menos ácido, ya que una de las consecuencias de un número alto de células tumorales en las concavidades es la alta concentración de ácido láctico que produce su metabolismo. Esta sería una situación típica si lo que buscasen las celulas tumorales fundamentalmente fueran los nutrientes. Sin embargo, nuestros experimentos indican que las células se mueven hacia las "menos favorables" concavidades. Explicar esta "ilógica" conducta requiere que allí haya alguna compensación por la pérdida de nutrientes. La razón final es que las nuevas células tumorales encuentran allí más espacio para su duplicación y están más "protegidas" de la presión, provocada por el tejido huésped y por la respuesta inmune que trata de oponerse al crecimiento tumoral. Esto es consistente con la observación de que las interfases tumorales siempre son super-rugosas, un modelo muy favorable para resistir la presión.
De acuerdo con esta forma de proliferar y crecer, los tumores deben destruir primero el tejido huésped para ser capaces de invadirlo y ocupar el nuevo espacio libre. La matriz extracelular es degradada por un entorno ácido corrosivo creado por el metabolismo de las células y por otras sustancias liberadas por el propio tumor, entre ellas las metaloproteinasas. El tumor necesita ir degradando el tejido huésped para seguir creciendo; a ningún físico le va a sorprender que una masa en crecimiento lo que necesita, por encima de todo, es espacio. Esto contrasta con la creencia común de que los tumores invaden primero el tejido huésped y después lo destruyen. Nosotros hemos demostrado que es justo al revés.
Por tanto, viendo que el mecanismo fundamental en el desarrollo del tumor lo constituye la difusión en el borde del tumor de las células tumorales, entendimos que si lográbamos anular ese mecanismo podríamos detener el crecimiento tumoral. Descubrimos que los encargados de esa anulación son los neutrófilos, el organismo los envía allí donde se necesitan sin necesidad de que nadie los dirija. Lo que hicimos fue inocular tumores en ratones y producirles una gran neutrofilia para que el organismo pudiera producir una gran afluencia de neutrófilos alrededor del tumor. Se comprobó, como se puede apreciar en nuestro artículo aparecido en Junio pasado, que haciendo esto se logran grandes resultados. El sistema inmune está en condiciones de combatir un proceso tumoral, obviamente siempre y cuando su estado sea suficientemente bueno.
– ¿Cómo se les ocurrió que los neutrófilos podían tener un papel tan primordial en la lucha contra el cáncer?
– Supimos que eran los neutrófilos tras estudiar todo tipo de terapias, y porque conocíamos las propiedades que debían tener las células candidatas – indudablemente tenían que ser algún tipo de células, eso sí lo teníamos muy claro. Observamos que cuando intervenían los neutrófilos, aunque fuera de manera involuntaria, se producían buenos resultados; y cuando no los había es porque los neutrófilos no estaban apenas presentes. Los neutrófilos son de por sí elementos fundamentales de nuestro sistema inmunológico, y hoy sabemos que poseen determinadas características que les convierten en primordiales para enfrentarse al crecimiento tumoral. Para empezar, pueden aguantar el entorno ácido del tumor y por tanto pueden estar en contacto íntimo con las células tumorales. Además tienen bastante masa y, como hemos podido comprobar, aparecen siempre en todos los procesos tumorales, tanto si existe terapia como si no.
Así que tratamos de ver si provocando una neutrofilia alrededor del tumor, es decir, una presencia masiva de neutrófilos, éstos eran capaces de "luchar" en esas concavidades con las células tumorales y detener su replicación. Inferimos luego que la fórmula más sencilla para lograr la neutrofilia era que la generara el propio organismo estimulando la médula ósea. Lo probamos en experimentos con ratones y vimos que, efectivamente, se generaba una neutrofilia y el propio organismo, al igual que cuando nos hacemos una herida, se encargaba de llevar los neutrófilos allí donde más se necesitaban: a la zona del tumor. Bueno, pues también constatamos que en el momento en que llegaban al tumor se posicionaban en torno a él recubriéndolo, ello lograba dos objetivos importantes: el primero, disminuir el mecanismo de desplazamiento en el borde de las células tumorales, impidiéndolas así llegar a "posiciones cómodas" para su duplicación; y segundo, aumentar la presión en el interior del tumor. En suma, los neutrófilos encapsulan al tumor y le impiden crecer. Con lo que, con el tiempo, se necrosa.
El organismo tiene capacidad de sobra para acabar con las células cancerígenas, es decir, con aquellas células cuyo mecanismo de duplicación se encuentre dañado, por numerosas causas. De hecho lo hace miles de veces a lo largo de nuestras vidas. Teniendo en cuenta que el número normal de duplicaciones de una de nuestras células a lo largo de su vida esta en torno a 1024, el hecho de que a veces haya fallos y se produzcan algunas células cancerosas es absolutamente normal. Pero sólo cuando el organismo tiene las defensas bajas, cuando el sistema está inmunodeprimido, las células cancerosas son capaces de llegar a desarrollar un tumor. En suma, basta elevar las defensas del sistema inmunológico para que el organismo se encargue del resto. Eso es lo único que se precisa.
Lo que ocurre es que hay mucha gente que se niega a aceptar que la lucha contra el tumor pueda deberse a un efecto mecánico y no a que los neutrófilos liberen alguna citoquina u otra proteína. Sin embargo, lo que se ve en un tumor es un centro necrótico, una gran banda de células en estado quiescente (que no proliferan, que no se duplican), una banda proliferativa y una banda de neutrófilos. Si los neutrófilos liberasen sustancias que directamente acabasen con las células tumorales la imagen sería un núcleo proliferativo (a resguardo de la sustancia liberada por los neutrófilos o los linfocitos), una banda de necrosis y luego una banda de neutrófilos. El que sea justo al contrario demuestra que no se trata de una toxina externa, se trata de un fenómeno mecánico en superficie.
– ¿Y cómo inducir la neutrofilia?
– Hay diversas maneras de potenciar el sistema inmunológico. Por ejemplo, inoculando factores estimulantes de colonia (G – CSF y GM – CSF) que actúan sobre la médula ósea provocando una mayor producción de toda la línea "blanca" de la sangre, generando muchos más linfocitos, monolitos o macrófagos, basófilos, eosinófilos y, sobre todo, neutrófilos. Hoy se utilizan para intentar recuperar el sistema inmune de los pacientes que son sometidos previamente a quimioterapia.
Obviamente, conocemos otros tipos de estímulos para lograr ese efecto y no negamos que pueda haber otros que desconozcamos, pero nosotros hemos comprobado que los factores estimulantes de colonia (CSF) tienen un efecto intenso, directo y potente para estimular la médula ósea.
También es cierto que la médula ósea se puede estimular de diferentes maneras. Por ejemplo, cuando uno examina la composición del maitake (grifota frondosa), un reconocido hongo japonés del que se alaban sus propiedades antitumorales, constata que hay sustancias en él que provocan un proceso inflamatorio que estimula la reacción del sistema inmune y la producción masiva de granulocitos. De hecho, todas las terapias que lleven a desencadenar un proceso inflamatorio prolongado – por ejemplo, algunos venenos como los de las arañas – que fue, por cierto, una de las primeras alternativas que se nos ocurrieron, provocan esa respuesta inmunitaria. Nosotros, a lo largo de la investigación, nos planteamos en algún momento estudiar cuál podría ser la mejor manera de conseguir una inflamación alrededor del tumor que produjera una neutrofilia mínima en intensidad pero durante suficiente tiempo, factores claves para tener éxito. De momento hemos podido comprobar sólo la eficacia de los factores estimulantes de colonia que existen en el mercado.
– Si el cáncer se produce en presencia de un estado inmunodeprimido, no parece que las terapias que lo agudicen puedan ser eficaces. Es más, explicaría su fracaso.
– Bueno, las terapias que se están aplicando actualmente son las mejores posibles a día de hoy; lo que no está en contra de que nuevos resultados permitan hacerlas mas eficaces o sustituirlas en el futuro por otras mejores. Dicho esto, tengo la esperanza de que nuestra teoría permitirá establecer muy pronto una nueva línea terapéutica mucho más eficaz que las que se utilizan.
Y para explicar esto volvemos a la importancia de que sea el borde el que crezca.
¿Por qué la quimioterapia no obtiene prácticamente resultado con los tumores muy grandes?
Porque los productos quimioterápicos matan las células que proliferan en el borde, sí, pero cuando el tumor es ya grande la banda proliferativa constituye un número porcentual de células tan pequeño respecto al tumor que es prácticamente como si le quitaras la cáscara. Y en el momento en que le quitas esa capa lo que estás haciendo es volver activa la siguiente capa que se encontraba en estado quiescente y semi-inactiva. En suma, se eliminan sólo unas pocas células de la capa externa y el tumor sigue activo y creciendo.
La quimioterapia sólo acaba con los tumores muy pequeñitos en los que prácticamente todas sus células se hallan en proliferación, cuando no existe la banda proliferativa que surge cuando ya hay un determinado número de células. Es eficaz en algunos tipos de tumores líquidos, en algunos tipos de leucemias donde todas las células están siempre activas porque no existe esa competencia por el espacio que tiene lugar en tumores sólidos. El problema es que la quimioterapia ataca también la médula ósea y debilita la respuesta del sistema inmune. Por eso, lo que nosotros entendemos que hay que hacer es simplemente dotar al organismo de la capacidad de responder correctamente, de nuevo, a la presencia de un tumor. Se trata de reactivar el sistema inmune y dejarle actuar. En otras palabras, bastaría potenciar el sistema inmune para superar el cáncer.
*****
